À l'intérieur de ses frontières se trouvent plus de 6 000 espèces marines, y compris des coraux corne d'élan et corne de cerf répertoriés comme menacés en vertu de la loi sur les espèces en voie de disparition, et plus de 1 400 épaves documentées couvrant quatre siècles de commerce maritime et de conflits. La désignation du sanctuaire a suivi des décennies de dommages causés par le traînage d'ancres, le rejet d'eaux usées brutes et la récolte non réglementée de strombes géants et de langoustes, la couverture corallienne diminuant de 44 pour cent entre 1984 et 1991 seulement. La protection fédérale a apporté un zonage exécutoire, des bouées d'amarrage sur 600 sites à forte utilisation et des zones sans prélèvement qui abritent désormais des populations de poissons juvéniles essentielles aux pêcheries commerciales à travers le golfe.
Key West se trouve à la limite la plus occidentale du sanctuaire, où le Gulf Stream passe à moins de sept miles de la côte et où les températures de l'eau en hiver descendent rarement en dessous de 21 degrés Celsius. Les opérateurs de snorkeling partent quotidiennement du port historique et de la marina de Garrison Bight, organisant des sorties vers des récifs peu profonds situés à deux ou quatre miles au large, où des fourrés de corail corne d'élan s'élèvent des bancs de sable à des profondeurs de 3 à 6 mètres. Les sites Eastern Dry Rocks et Rock Key abritent des colonies de corail cerveau dépassant 3 mètres de diamètre, certaines estimées à 500 ans, aux côtés de bancs de vivaneaux à queue jaune, de chirurgiens bleus et de poissons-perroquets qui broutent les algues de la structure récifale. Les tours de snorkeling à Key West incluent souvent la réserve écologique de Western Sambo, une zone interdite d'accès depuis 1997 qui a vu la biomasse des mérous tripler et les taux de recrutement du corail doubler par rapport aux zones de pêche adjacentes.
L'USS Vandenberg, un navire de suivi de missiles de 160 mètres sabordé en 2009 à sept miles au sud de Key West, sert maintenant de récif artificiel à 43 mètres de profondeur, bien que sa superstructure s'élève à moins de 14 mètres de la surface et attire les snorkelers prêts à faire de l'apnée sur les ponts supérieurs. Des sites d'épaves moins profonds comme le Cayman Salvage Master, un cargo à coque en acier reposant à 6 mètres de profondeur au large de Sand Key, offrent un accès plus facile et ont développé des communautés de coraux incrustants en deux décennies. Les opérateurs de tours de snorkeling à Key West sur ces sites signalent l'observation de mérous goliath atlantiques, de requins nourrices et de raies pastenagues avec des disques dépassant 1,2 mètre de large. Le sanctuaire interdit l'ancrage sur le corail vivant, la collecte de la vie marine, y compris les coquilles vides, et le nourrissage des poissons, avec des sanctions civiles atteignant 100 000 dollars par violation et des poursuites pénales possibles pour des dommages dépassant 5 000 dollars. La clarté de l'eau atteint son apogée entre novembre et avril lorsque les fronts froids suppriment les proliférations de plancton, avec une visibilité horizontale dépassant souvent 18 mètres par temps calme.
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